美国食品药品监督管理局(FDA)宣布：授予缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂MK-突破性疗法资格。HIF-2α抑制剂MK-是一种新型抗肿瘤候选药物，用于治疗非转移性且最大径小于3厘米的vonHippel-Lindau(VHL)病相关肾细胞癌。同时，FDA还为该药授予了治疗VHL病的“孤儿药”资格。孤儿药（OrphanDrug）是指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，而罕见病是一类发病率极低的疾病的总称，又称“孤儿病”。
VHL综合征是一种罕见的影响多器官的遗传性疾病，会使患者面临多种癌症的风险，包括肾细胞癌。癌症仍然是VHL综合征患者的主要死亡原因之一，目前患者的治疗选择有限，且还没有批准的系统性治疗方案，因此对新的治疗方案存在着迫切需求。来自ASCO大会II期试验的结果提供了MK-潜在益处的证据，并支持进一步研究这种HIF-2α抑制剂在VHL病中的疗效。
此次FDA授予MK-的这些资格认定，一方面，能够使该药在研发时能够得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导；另一方面，将为VHL病药物研发方面提供更多的激励措施，以保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择，对于新型抗肿瘤的研发和VHL病患者的治疗具有十分重要的意义。
肾细胞癌和VHL病
肾细胞癌（RCC）是最常见的肾脏肿瘤。据估计，据估计，在全球范围内，年肾癌新发病例约为,例，相关死亡患者约,例。肾癌分为散发性肾癌（95%）和遗传性肾癌（5%），其中VHL病是最为常见的遗传性肾癌。
VHL病是VHL抑癌基因突变引起的一种常染色体显性遗传病（OMIM）。患者表现为多器官肿瘤综合征，包括中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或囊肿、肾上腺嗜铬细胞瘤、内耳淋巴囊肿瘤和生殖系统囊肿等病变。其中，多达60％的VHL病患者会出现RCC，这是VHL病患者死亡的主要原因之一。
关于MK-
MK-（以前为PT）是一种新型，有效的选择性口服HIF-2α抑制剂，靶向抑制HIF-2α，阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。当肿瘤抑制蛋白VHL失活时，低氧诱导因子HIF-2α蛋白会在患者体内积聚，进而异常激活下游基因，导致良性和恶性肿瘤的形成。
MK-作为一种有效的选择性小分子HIF-2α抑制剂，在I/II期研究中显示出了良好的安全性和抗肿瘤活性。同时，该药物还进行了其他临床试验，主要有进展性肾癌Ⅲ期临床试验(NCT)，VHL病相关性肾癌II期临床试验(NCT)，和包括进展性肾癌实体肿瘤I/II期的剂量递增和剂量扩大临床试验(NCT)。
在本次ASCO大会公布了MK-用于VHL相关ccRCC治疗的开放标签II期研究的初步结果。接下来，我们详细解读一下这项研究的初步结果。
HIF-2α抑制剂MK-用于VHL综合征相关肾细胞癌的初步结果
研究方法1.纳入标准：①具有可测量病灶的胚系VHL突变的局部/非转移性ccRCC成人患者；②患者先前未接受过抗肿瘤治疗；③ECOG评分为0/1分。
2.方案：患者每天口服一次MK-（mg），直至疾病进展，或产生无法接受的*性反应或研究者/患者决定退出研究。
3.主要终点为VHL相关ccRCC肿瘤的客观缓解率（ORR）。次要终点为缓解持续时间（DOR）、缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）以及安全性和耐受性。
研究结果
截至年12月6日，共纳入61例患者，中位年龄为41岁，男性患者占52.5％，ECOG评分为0分的患者占82.0％。肾脏外最常见的病变（非RCC肿瘤）是中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤（80.3％）和胰腺病变（50.8％）。中位治疗持续时间为9.9个月（1.9-18.2），有95.1％的患者仍在接受治疗。3例患者停止治疗。17例患者产生了确认的ORR（27.9％）和8例（13.1％）患者产生了未确认的缓解，均为部分缓解（PR）。
在61例患者中，有53例（86.9％）患者的目标病灶缩小。在确认客观缓解（ORR）的17例患者中，中位缓解时间（DOR）未达到，中位缓解时间（TTR）为5.5个月。在中枢神经、视网膜和胰腺病灶中也观察到部分缓解。中位无进展生存期未达到，12个月无进展生存率为98.3％。
与治疗相关的不良事件（TRAE）的发生率为96.7％，大部分是1级（44.3％）或2级（42.6％）不良事件，主要是（≥20％）贫血（83.6％）、疲劳（49.2％）和头晕（21.3％）。9.8％的患者发生3级TRAE，主要是疲劳（4.9％）和贫血（3.3％）。无4级或5级TRAE发生。有一例患者因为头晕的不良反应停止治疗。
研究结论MK-在VHL相关的初治ccRCC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和良好的耐受性，并在其他与VHL相关病变中观察到治疗反应。研究结果支持进一步探索MK-在VHL疾病中的疗效。
参考资料
[1]PhaseIIstudyoftheoralHIF-2αinhibitorMK-forVonHippel-Lindaudisease–associatedrenalcellcarcinoma.
[2]