胰腺癌诊治现状，期待中国专家共识
——胰腺癌综合诊治中国专家共识
陈栋晖?王理伟
上海交通医院?
1.?胰腺癌流行病学及危险因素
胰腺癌是全球公认的“癌中之王”，据世界卫生组织统计，年全球胰腺癌发病率和死亡率分别列恶性肿瘤第13位、第7位。年最新统计数据显示，在发达国家（美国）胰腺癌新发估计病例数列男性第11位，女性第9位，位列恶性肿瘤死亡原因的第4位。在我国，其发病呈快速上升趋势，尤以经济发达地区最高。据统计，中国胰腺癌患者占世界总数的15.68%，发病率和死亡率均居恶性肿瘤前十位。一般认为吸烟、高脂饮食和体质指数超标可能是胰腺癌的主要危险因素。另外，糖尿病、过量饮酒以及慢性胰腺炎等与胰腺癌的发生也有一定关系。胰腺癌的家族史是一项重要危险因素；约7%~10%的患者有家族史。国内、外的研究表明，大约60%的胰腺癌患者在确定诊断时已发生远处转移，25%患者为局部晚期，不能行根治性切除术，中位生存期仅为6~9个月；能够手术切除的仅15%，中位生存期15个月，5年生存率5%左右，防治现状不容乐观。
2.?中国胰腺癌诊治现状及《共识》解读
目前我国胰腺癌的诊治存在早诊率低、错诊率高、偏重外科手段、治疗水平不均衡不规范、有效药物少、治疗轻循证重经验、综合治疗的实施力度不够等问题，远期生存极不理想，迄今仍是临床难题。
为了进一步规范胰腺癌诊断和治疗，提高多学科综合诊治水平，改善患者生活质量和延长生存时间，年初中国临床肿瘤学会（CSCO）委托CSCO胰腺癌专家委员会组织国内胰腺癌专业领域多学科专家制订《胰腺癌综合诊治中国专家共识》（以下简称《共识》）。时隔一年多，这份《共识》于年4月正式在《临床肿瘤学杂志》发表，为广大医生提供了切实可行的临床参考。
■?原则：以规范化诊疗为出发点
本次发布的《共识》是在充分纳入最新循证证据的基础上，根据中国临床现状达成的专家共识。《共识》的编写邀请了CSCO胰腺癌专家委员会全体成员及国内胰腺癌专业领域的专家共同参与，经过文献检索、分学科撰写及汇总、专家审稿会议、修改后专家再审、网络广泛征求意见后，历时14个月撰写而成。根据循证证据的等级以及中国临床现状，从而达成专家“共识”，推荐等级由强到弱分为4级，依次为A级、B级、C级和D级。此外，《共识》力求简单实用、科学严谨、偏重于临床实践，绘制了简洁明了、操作性强的多学科综合诊治流程图，为临床工作提供了直观指导。
胰腺癌诊治涉及肿瘤内科、肿瘤外科、放疗科、影像科和病理科等多学科专家。《共识》强调：在胰腺癌诊治过程中，应遵循多学科综合诊治的原则，根据肿瘤的生物学特征、病理类型和临床分期等，结合体能状况全面评估，制定科学、合理的诊疗计划，应用手术、化疗、放疗等现有治疗手段，以期达到治愈或控制肿瘤，改善生活质量，延长总生存（OS）期的目的。
■?框架：强调胰腺癌的多学科综合诊疗
《共识》分为前言、多学科综合诊治的原则与流程、诊断与鉴别诊断、病理类型及分期、治疗原则、随访、其他说明等七个部分。
在诊断方面，《共识》明确组织病理学和（或）细胞学检查是确诊胰腺癌的唯一依据和金标准，因此治疗团队应尽可能在制订治疗方案前获得细胞学或组织病理学检查结果。如临床无法获得组织病理学或细胞学依据，可结合病史、临床表现、实验室检查和影像学检查，由多学科专家讨论后慎重作为临床初步诊断并给予动态观察；而讨论后仍无法诊断时必须严密随访复查。
在病理类型方面，《共识》指出起源于胰腺导管上皮来源的恶性肿瘤才适用于本共识的胰腺癌病理类型，包括导管腺癌、腺鳞癌、胶样癌（黏液性非囊性癌）、肝样腺癌、髓样癌、印戒细胞癌、未分化癌和未分化癌伴破骨巨细胞样反应。
在治疗方面，胰腺癌主要的治疗手段包括外科、内科和放射治疗，其他治疗手段包括介入治疗、姑息治疗与营养支持、中医药治疗等。《共识》对外科手术治疗适应证做了更严格的限制，明确了可切除、可能切除及不可切除胰腺癌的判断标准，积极提倡多学科综合治疗。鉴于与单纯手术相比，术后辅助化疗具有明确的疗效，而术后辅助放疗尚存争议，因而积极推荐术后实施辅助化疗。对于不可切除的晚期或转移性胰腺癌，积极的化学治疗有利于减轻症状、延长OS和提高生活质量，可根据患者的体能状况选择化疗、分子靶向治疗、同步放化疗或推荐参加临床试验。
■?外科治疗：基于多学科讨论争取R0切除
根据综合诊治的原则，术前应该进行多学科讨论，充分评估根治性切除的把握性，还要明确肿瘤是否有远处转移和合并症。
针对胰头癌，应进行标准的胰十二指肠切除术，需完整切除钩突系膜；肠系膜上动脉右侧、后方和前方的淋巴脂肪组织，根治性手术应达到胆管、胃（或十二指肠）、胰颈和后腹膜切缘阴性。扩大区域淋巴结清扫不能改善患者的预后。对胰体尾癌应行胰体尾和脾切除术；部分肿瘤较小的患者，可考虑腹腔镜胰体尾切除术。肿瘤累及全胰或胰腺内有多发病灶，可以考虑全胰切除术。
可切除胰腺癌的病理评估提供了重要的预后信息。病理医师必须确定外科医生是否达到了切缘阴性（R0）切除。对于可手术切除的胰头导管腺癌患者，实际5年总体存活率约在20%~25%。阳性切缘、肿瘤分化差、肿瘤大以及阳性淋巴结均预示着预后差。
■?内科治疗：基于循证证据的临床实践
对于胰腺癌的内科治疗，应根据综合诊治的原则，进行多学科讨论评估，制定合理的内科治疗计划。该《共识》在充分回顾近年来的多项大规模Ⅲ期临床研究结果的基础上，不仅认定了传统药物如吉西他滨等在胰腺癌治疗中的作用，更重新评估了氟尿嘧啶类药物在胰腺癌治疗中的地位，推荐氟尿嘧啶类（包括S-1以及5-FU/LV）为胰腺癌化疗的基本药物，用于术后辅助治疗及一线治疗等。S-1是一种新型口服氟尿嘧啶类药物，能够提高胰腺癌等DPD高活性肿瘤的疗效。《共识》基于多项随机Ⅲ期研究和一项荟萃分析的结果，以A级证据推荐术后辅助化疗和晚期一线治疗药物。
一、?辅助治疗CONKO-研究和ESPAC-01研究分别证实了吉西他滨单药和5-FU/LV可作为胰腺癌术后辅助化疗的选择，之后的ESPAC-3研究又再次证实了这2个方案都可延长术后患者的生存，且吉西他滨单药方案的严重不良事件发生率较低。年ASCO年会中报告的JASPAC01研究，是一项多中心、开放、随机Ⅲ期研究，旨在比较S-1对比吉西他滨用于胰腺癌术后辅助化疗的疗效和安全性。研究共纳入例可切除胰腺癌患者，患者接受R0或R1切除术后随机分为S-1组或吉西他滨组。结果显示，S-1组的2年OS率显著高于吉西他滨组（70%vs.53%，P0.0），死亡风险降低46%（HR=0.54）；两组的2无复发生存（RFS）率分别为49%和29%，中位RFS期分别为23.2个月和11.2个月（HR=0.57，P0.0）。S-1组安全性更佳，3或4级不良事件发生率低于吉西他滨组，且生活质量的改善也更为明显。基于此，《共识》将S-1单药方案列为辅助化疗A类推荐的首选。
二、?晚期一线治疗对于不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌的治疗，以往一直局限于吉西他滨为基础的治疗，近来几项研究证实了其他药物的作用。MPACT研究显示，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇较吉西他滨单药延长mOS（8.5个月vs.6.7个月），可作为治疗新选择。Prodige4-ACCORD11研究显示，5-FU/LV联合奥沙利铂和伊立替康方案（FOLFIRINOX）也较吉西他滨单药延长了mOS（11.1个月vs.6.8个月），但*性反应发生率较高，仅能作为体能状况良好患者的治疗选择。年JCO杂志发表的GEST研究是一项在日本和中国台湾进行的随机Ⅲ期临床研究，共入组例不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者，将其随机分为S-1单药组、吉西他滨单药组或S-1联合吉西他滨组，旨在探讨三者治疗的疗效和安全性。结果显示，S-1单药组的OS（9.7个月vs.8.8个月，HR=0.96，P0.和PFS（3.8个月vs.4.1个月，P=0.02）均非劣效于吉西他滨单药组，两组的1年OS率分别为38.7%和35.4%，证实S-1单药用于局部晚期或转移性胰腺癌患者的OS不劣于GEM单药，可以成为晚期胰腺癌一线治疗的新选择。另外，S-1联合吉西他滨组的PFS较吉西他滨组显著延长（5.7个月vs.4.1个月，P0.0），OS也有延长（10.1个月vs.8.8个月），且S-1联合吉西他滨组的*性更低。随后，在欧洲肿瘤（ECCOESMO）年会中H.Ishii等报告的一项荟萃分析显示，S-1联合吉西他滨对比吉西他滨显著延长了mOS，无论是对于所有不可切除患者（10.48个月vs.8.74个月，P=0.）还是局部晚期患者（16.41个月vs.11.83个月，P=0.）。在安全性方面，S-1与吉西他滨不良反应谱不同，两者联合较其他联合方案耐受性更好。GS组的血液学等*性较吉西他滨组发生率高，但患者均可耐受，汇总分析结果表明GS方案是晚期胰腺癌治疗的较好选择之一。基于此，《共识》将吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、吉西他滨单药、S-1单药和S-1联合吉西他滨方案作为晚期一线A类推荐。而FOLFIRINOX方案给部分体能状况良好的病人提供了一个非常好的新选择。
■?放射治疗：局部晚期胰腺癌的主要治疗手段之一
以吉西他滨或5-FU类药物为基础的同步放化疗可以提高局部晚期胰腺癌的中位生存期，缓解疼痛症状从而提高临床获益率，成为局部晚期胰腺癌的标准治疗手段。另外，对于胰腺癌术后T3或腹膜后淋巴结转移病例、局部残存或切缘不净者，术后同步放化疗可以弥补手术的不足。术前新辅助放化疗也是目前对临界切除病例的研究热点。关于治疗适应证选择以及合理的剂量模式与局控率的关系尚无明确共识，调强放疗（IMRT）技术、容积旋转调强放疗（VAMT）技术和螺旋断层调强放射治疗（TOMO）以及包括基于多线束（X射线或γ射线）聚焦的立体定向放射治疗（SBRT）技术正越来越多地用于不能手术局限性胰腺癌的治疗，局部控制率和生存率获得了改善和提高。
■?小结
此次公布的年《胰腺癌综合诊治中国专家共识》对胰腺癌的规范诊治进行了系统的整理，尤其是针对胰腺癌的术后辅助治疗及晚期胰腺癌的规范化药物治疗进行了详细阐述，依据最新循证依据，在明确吉西他滨在胰腺癌治疗中作用的同时推荐S-1、FOLFIRINOX和白蛋白紫杉醇等新药物和新方案，将为规范和提升我国胰腺癌诊治水平提供重要指导。
随着分子流行病学和转化医学的发展，人们对胰腺癌发生发展分子机制的了解逐步加深，使多学科综合诊治的概念逐步完善，它不应只含有外科、化疗、放疗等临床学科，而应该是整合分子流行病学、转化医学、病理、影像、外科、放射和内科等更广范畴的多学科个体化诊疗，做到预防在先、治疗在后的防治结合，最终实现攻克胰腺癌的目的。在胰腺癌诊疗中占主导地位的内科如何更好有机地整合这些学科，进行学科交叉研究是未来的发展方向。
应注意的是，胰腺癌的诊治在很多方面仍存在争议，有待于更多高级别的临床研究进展，尤其是来自中国患者的研究数据来进一步明确，最终不断提高我国胰腺癌的诊治水平。
3.展望：胰腺癌诊治发展方向
近年来，胰腺癌诊治的临床研究取得了较大进展，但生存期延长不明显，5年生存率无明显改善，诊疗进入了瓶颈阶段。突破这一瓶颈的希望在于立足转化性研究，深入理解胰腺癌发生发展的分子机制，注重胰腺癌的早期诊断，研发胰腺癌诊疗的新靶点和新药物，最终达到延长患者生存期和提高生活质量的目的。
目前，胰腺癌诊治的所有方面都有很大的改善空间。既往认为胰腺癌早期即发生浸润转移，但肿瘤基因组的研究指出，胰腺癌的发生发展是个长期的过程，从起始突变到发生转移需经历近20年的时间。因此，我们将拥有足够的时间窗对其进行早期诊断和干预，也确立了早期诊断在胰腺癌治疗中的地位。采用创新的成像方法或早期诊断的血清生物标志物检测指标，对高危个人进行筛查是关键。
更好地认识胰腺癌的生物学，正在为治疗打开新途径。胰腺癌是一个基因病，其发生的根本原因是特定的驱动基因突变。这些发挥主要作用的驱动基因突变的不同导致胰腺癌的分子表型和生物学行为也存在差异。同时，随着胰腺癌的发展，新的驱动突变不断积累，促进胰腺癌发生侵袭和转移，最终导致患者死亡。鉴于胰腺癌的这些特征，患者在确诊时已存在的主要驱动突变基因群决定了胰腺癌的分子分型和分子分期，初始的治疗策略应根据此分型和分期制定。但随着治疗的进行，肿瘤会出现新的驱动突变基因群。因此，个体化治疗策略应根据不同驱动突变基因群制定，在治疗过程的不同时间点不断进行调整。
以往胰腺癌的治疗是以杀灭癌细胞为主要策略，而近几年的研究显示肿瘤微环境在胰腺癌的形成过程中发挥了重要作用。MPACTⅢ期临床研究中，VonHoff.DD等探索了抗肿瘤基质联合化疗治疗进展期胰腺癌。白蛋白结合型紫杉醇与富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）具有高度亲和力，在转运到肿瘤间质后，可被SPARC蛋白特异性捕获并富集在肿瘤细胞周围，明显降低间质的纤维化增生，增加血管的管径，提高肿瘤组织中GEM的浓度。结果显示，白蛋白结合型紫杉醇联合GEM可将晚期胰腺癌OS延长至8.5个月，1年生存率提高了59%，且*性增加不明显。
局部和全身炎症反应（INFL）与胰腺癌的发生发展密切相关，涉及多条促炎症反应相关的信号通路，而JAK-STAT途径在炎症反应中发挥非常重要的作用。Ruxolitinib（RUX）作为JAK家族成员JAK1/JAK2的抑制剂，可显著减少炎症因子水平。在胰腺癌移植瘤模型中，RUX联用卡培他滨（Capecitabine，CAPE）具有显著的抗肿瘤活性。鉴于JAK-STAT信号途径在胰腺癌发生发展中的重要作用，年ASCO发表的一项随机、双盲、Ⅱ期临床试验：针对转移性胰腺癌患者二线治疗，比较RUX联合CAPE对比安慰剂（Placebo，PBO）联合CAPE作为二线治疗的疗效和安全性。亚组分析中，通过血清C反应蛋白测定（CRP13mg/L中位数），RUX组OS显著好于PBO组，具有统计学意义。在这一亚组中，RUX组3个月和6个月的存活率为48%和42%vs.PBO组的29%和11%。该研究首先肯定了炎症在肿瘤发生发展中的作用；其次，提示JAK-STAT信号通路可作为胰腺癌治疗中一个新的、非常重要的临床靶点。
新治疗靶点和药物的临床探索虽多数不能取得阳性结果，但它们代表了未来胰腺癌内科治疗发展方向，也将是攻克胰腺癌最具潜力的治疗方法。
出自：《中国临床肿瘤学进展》（ISBN）人民卫生出版社出版
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇