重症TOP期刊发表来自中国的多中心RCT [复制链接]

感染性胰腺坏死（IPN）是急性坏死性胰腺炎（ANP）的一种高发病率并发症。由于有证据表明急性胰腺炎中存在早期免疫抑制，因此免疫增强可能是一种治疗选择。该试验旨在评估早期免疫增强胸腺肽α1(Tα1)治疗是否会降低预测为严重ANP患者IPN的发生率。

我们进行了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入急性生理学和慢性健康评估II(APACHEII)评分≥8且计算机断层扫描(CT)严重程度评分≥5的ANP患者在症状出现出现7天内入院。入组患者被分配接受皮下注射Tα11.6mg，前7天每12小时一次，随后7天每天一次1.6mg，或匹配安慰剂（生理盐水）。主要结果是入院期间出现IPN。

共有名患者被随机分组，其中名被分配接受Tα1和名安慰剂。绝大多数参与者需要入住重症监护病房(ICU)(/,94.3%)。在入院期间，Tα1组40/（15.7%）名患者发生IPN，而安慰剂组46/名患者（18.1%）发生IPN（差异-2.4%[95%CI-7.4至5.1%]；p?=0.48）。四个预定义亚组的结果相似。其他主要并发症无差异，包括新发器官衰竭（10.6%对15%）、出血（6.3%对3.5%）和胃肠瘘（2%对2.4%）。

对预测为严重ANP的患者进行免疫增强Tα1治疗并未降低入院期间IPN的发生率。

这是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验，旨在评估Tα1除标准治疗外对预测为严重ANP患者IPN发展的疗效。该试验得到了所医院伦理委员会的批准，并在注册开始前在ClinicalTrials.govRegistry(NCT)上注册。试验方案于年发表[，完整的协议和统计分析计划可在补充协议中找到。本研究由中国江苏省科技计划项目（编号：SBE）资助，赛克隆药业控股有限公司部分资助，在研究期间提供试验药物和会议支持。资助者不参与试验的设计、数据收集、解释或手稿准备。

诊断为AP的患者年龄在18至70岁，急性生理学和慢性健康评估II(APACHEII)评分≥8且计算机断层扫描(CT)严重程度评分[20]≥5在腹痛发作7天内入院入标准。AP的诊断基于修订的亚特兰大分类(RAC)标准。如果患者怀孕、有慢性胰腺炎病史、有潜在的恶性肿瘤、在入组前接受过胰腺坏死干预、已知有严重的心血管、呼吸、肾脏或肝脏疾病史，或预先存在免疫缺陷，则被排除在外获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等疾病。

在每个地点，随机分组前都获得了患者或其近亲的知情同意。患者于年3月18日至年12月10日入组。随访于年3月10日完成。

每个符合条件的参与者从计算机生成的序列中以1:1的比例随机分配到Tα1组或安慰剂组，使用按站点分层的4块区组随机分配。随医院的独立统计学家生成。使用盲药包实现了分配隐藏。患者被分配接受皮下注射Tα1（SciClonePharmaceuticalCo.,Ltd,HongKong），头7天每12小时1.6mg，随后7天每天1.6mg，或匹配安慰剂（生理盐水，成都同德药业有限公司，成都）同期。试验药物最多给药14天，或直至出院或死亡，以先发生者为准。

参与者、治疗医师和研究人员对治疗分配不知情，以尽量减少潜在的偏见。在开发统计程序时，试验统计学家也被设盲。Tα1和安慰剂以相同标记的单个小瓶提供。患者护理的所有其他方面均根据国际指南提供。因此不建议使用预防性抗生素。

开发了一个基于网络的数据库（UnimedScientificInc.，无锡，中国）用于数据收集（访问capctg.medbit.cn）。在报名前，每个参与地点都组织了一次数据录入和存储培训的启动会议，以确保高质量的数据收集。

主要结果是入院期间出现IPN。当存在以下一项或多项标准时，即可诊断IPN：CT上胰腺和/或胰周坏死组织内有气泡；通过细针抽吸、引流或坏死组织切除获得的胰腺和/或胰周坏死培养阳性。所有报告的阳性病例均由远程裁决委员会审查。远程裁决委员会的决定优先于治疗的临床医生。次要临床结果包括随机分组后90天的IPN和经修订的亚特兰大分类定义的新发器官衰竭、死亡率、需要干预的出血、需要干预的胃肠道瘘、血培养阳性和首次入院时的胰瘘。次要实验室结果包括随机化和阳性血培养后第7天和第14天的C反应蛋白(CRP)、单核细胞人类白细胞抗原-DR(mHLA-DR)和淋巴细胞计数。

根据我们之前的研究，在我们的研究人群中首次入院期间IPN的发生率约为25%。估计名患者的样本量在5%的2侧α值下提供80%的功效，以证明在入院期间IPN的绝对风险降低10%（安慰剂组25%与Tα1组15%组），考虑到4%的失访率（PASSV.11，NCSS软件，美国凯斯维尔）。

主要分析基于意向治疗(ITT)人群，然后针对主要结局和关键次要结局进行符合方案(PP)人群敏感性分析。连续数据报告为平均值和标准差或中位数和四分位间距，这取决于它们分布状态。分类数据以数字和百分比表示。

广义线性模型(GLM)用于比较组间差异并计算主要结果的风险差异及其95%置信区间。GLM也被用来分析以治疗为预测因子的次要结果指标。Kaplan-Meier曲线用于比较随访90天后IPN的累积发病率，并使用logrank检验进行统计分析。预定义了四个亚组，用于评估入院期间和随机分组后90天的IPN发生率：AP的严重程度（严重和非严重）、年龄（60和≤60岁）、AP（胆道和非胆道）和胰腺坏死程度（50%和≤50%）。

使用SAS9.4?进行分析。统计检验将是双向的，p值0.05将被视为显着。

在研究期间，对名AP患者进行了资格评估，其中人在中国16家医院参加了试验。在这名随机患者中，名被分配接受Tα1和名安慰剂。最常见的排除原因是入院时间评估前7天且APACHE评分8。10名患者(2%)在随机分组当天接受了研究药物，而其他患者则在第二天接受了研究药物。Tα1组11名患者和安慰剂组8名患者在治疗期间撤回同意，但未拒绝随访和数据使用（图1）。安慰剂组中的三名患者因不良反应中途停止研究干预。

Tα1组和安慰剂组之间的基线人口统计学和特征没有显着差异（表1）。高甘油三酯血症是两组AP的主要原因，约占病例的一半（48.8%对50%）。绝大多数试验参与者需要入住ICU(/,94.3%)。

在首次入院期间，Tα1组40/例(15.7%)患者发生IPN，而安慰剂组为46/例(18.1%)患者（差异-2.4%[95%CI-7.4至5.1%]；p?=0.48）。在86例IPN患者中，74例根据微生物学结果确诊（66例在导管引流过程中获得，8例在开放手术期间获得），12例仅基于放射学检查结果。随机分组后90天，Tα1组57/名（22.4%）患者发生IPN，而安慰剂组65/名患者（25.6%）发生IPN（差异-3.3%[95%CI-9.2至4.8%]；p?=0.39)。在入院后或随机分组后90天，组间死亡率没有差异（表2）。直到随机化后90天的IPN累积发生率的Kaplan-Meier曲线显示在图3中。Tα1组和安慰剂组之间发生IPN的概率没有显着差异（Log-Rankp?=0.39）。

其他主要并发症无差异，包括新发器官衰竭（10.6%vs.15%；差异-4.3%[95%CI-8.2至1.9%]；p?=0.15），出血（6.3%vs.3.5）。此外，在ICU或住院时间、导管引流、微创清创或开放手术的要求方面没有显着差异（表2）。对于mHLA-DR，组间在第7天和第14天未检测到差异（在线补充表S5）。

在入院期间和随机分组后90天，Tα1对IPN发生率的影响在四个预定义的亚组中没有显着的异质性（图1）。在事后亚组分析中，Tα1对由高甘油三酯血症或其他病因引起的患者的影响没有差异。

Tα1组21名患者和安慰剂组19名患者发生了不良事件（8.3%vs.7.5%，p?=0.）。最常见的不良事件是静脉血栓形成，Tα1组有6名患者（2.4%）发生，安慰剂组有5名（2%）。

结论

与安慰剂相比，对预测为重度ANP（入组时APACHEII≥8）患者进行免疫增强Tα1治疗并没有显着降低入院期间IPN的发生率。未来试图研究这种方法的试验将需要确定选择患者的最佳方法，并确定Tα1治疗的最有效剂量和持续时间。